Την τετράδα της ημιτελικής φάσης έκλεισε την Τετάρτη 16 Μαρτίου 2022 ο ΝΕΣΤΟΣ ΧΡΥΣΟΥΠΟΛΗΣ, ο οποίος κέρδισε τον ΑΡΗ ΖΥΓΟΥ με 0-2 στο γήπεδο του ΖΥΓΟΥ, στο τελευταίο παιχνίδι που απέμενε για την προημιτελική φάση.  

Η ομάδα της Χρυσούπολης πήρε το εισιτήριο για τους ''4'' του θεσμού χάρει στα γκολ των Δόντσου και Δερμιτζάκη. 

Ο ΝΕΣΤΟΣ ΧΡΥΣΟΥΠΟΛΗΣ γίνεται η τέταρτη ομάδα που περνάει στα ημιτελικά μετά το ΒΥΡΩΝΑ ΚΑΒΑΛΑΣ, τον Α.Σ. ΟΡΦΑΝΙΟΥ ΝΕΟΣ ΜΕΓΑΣ ΑΛΕΞΑΝΔΡΟΣ και τη ΔΟΞΑ ΘΕΟΛΟΓΟΥ ΠΟΤΟΥ. Οι τέσσερις ομάδες θα διεκδικήσουν μία θέση στο μεγάλο τελικό του Κυπέλλου της ΕΠΣ Καβάλας σε διπλούς αγώνες. 

Σύμφωνα με την κλήρωση που είχε γίνει, τα ζευγάρια των ημιτελικών και η σειρά των γηπεδούχων έχουν ως εξής:

  • Α.Σ. ΟΡΦΑΝΙΟΥ ΝΕΟΣ ΜΕΓΑΣ ΑΛΕΞΑΝΔΡΟΣ - ΒΥΡΩΝΑΣ ΚΑΒΑΛΑΣ 
  • ΔΟΞΑ ΘΕΟΛΟΓΟΥ ΠΟΤΟΥ - ΝΕΣΤΟΣ ΧΡΥΣΟΥΠΟΛΗΣ

Οι ημερομηνίες των αγώνων θα ανακοινωθούν σύντομα από την Επιτροπή Κυπέλλου της ΕΠΣ Καβάλας.